Papa, c’est quoi cette consanguinité ?

Danger pour les uns, panacée pour les autres, la consanguinité reste une boîte noire un peu magique pour beaucoup. Alors, la consanguinité, magie noire ou magie blanche ? Et bien, rien de tout ça, aussitôt qu’on comprend de quoi il s’agit : un peu de génétique, un peu de mathématiques. Rien de sorcier, rien de miraculeux, mais quelque chose qu’on peut comprendre et donc démystifier. Science, ruining everything since 1543.

Cet article inaugure une petite série de quelques épisodes, pour ne pas vous assommer avec tout d’un coup. Ici, nous allons poser quelques définitions, et regarder un cas très simple, très concret. Les méthodes de calcul et les niveaux d’abstraction supérieurs seront abordés plus tard.

Quelques définitions pour commencer

Histoire d’être précis, commençons par deux définitions. Un individu est dit consanguin si, des deux côtés de son arbre généalogique (côté maternel et côté paternel), on retrouve un ou plusieurs individus identiques, qui sont appelés les « ancêtres communs ». La conséquence de cette consanguinité, c’est qu’il est possible que l’individu consanguin en question ait reçu à la fois de sa mère, et de son père, deux allèles du même gène rigoureusement identiques, provenant de l’ancêtre commun (et ce, pour tous leurs gènes).

Deux individus sont dits apparentés s’il y a des individus en commun dans leurs arbres généalogiques respectifs. Si deux animaux apparentés se reproduisent ensemble, leur progéniture sera consanguine.

Par abus de langage, il nous arrive de dire « Machin et Bidule sont consanguins » pour dire en réalité « Machin et Bidule sont apparentés ». C’est un piège dont il faut se méfier, car il se peut très bien que ni Machin, ni Bidule ne soient consanguins, mais que leur union donne naissance à des individus consanguins, et l’expression est donc ambiguë. C’est pourquoi j’insiste : être consanguin est une caractéristique d’un individu isolé, tandis qu’être apparentés est une caractéristique d’une paire d’individus. Aussi, pour nous, « Machin et Bidule sont consanguins » signifiera exclusivement que Machin est consanguin et que Bidule est consanguine. Pour dire que Machin et Bidule donneraient naissance à des petits consanguins s’ils se reproduisaient ensemble, nous dirons que Machin et Bidule sont apparentés, ou de la même famille, et rien d’autre.

Tous consanguins

Enfin, une remarque iconoclaste, mais à garder à l’esprit tout de même : nos rats sont tous consanguins. Pire : nous-mêmes, nous sommes tous consanguins. Forcément. Sûrement un tout petit peu, sans doute d’une manière négligeable. Pour quelle raison ? Imaginons que je ne sois pas consanguine. J’ai donc deux parents qui ne sont pas de la même famille. Donc quatre grands-parents qui ne sont pas de la même famille. Donc huit arrière-grands-parents qui sont aussi tous différents. Et ainsi de suite. Si on remonte à 100 générations, il faut que tous mes ancêtres de centième génération soient tous différents. 100 générations, à vue de pif, ça nous amène vers l’empire romain. Sauf que des ancêtres de centième génération, s’ils sont tous différents les uns des autres, j’en ai 2 puissance 100. Si vous n’avez aucune idée de combien ça fait (et c’est bien normal), je vous le dis :

 1 267 650 600 228 229 401 496 703 205 376

Donc quelques milliards de milliards de milliards (et ouais). Scoop : il n’y a jamais eu autant d’humains sur terre dans toute l’histoire de l’humanité. Donc, dans mon arbre généalogique, il y a forcément plusieurs fois les mêmes types. Ne rigolez pas trop vite : dans le vôtre aussi. La consanguinité zéro n’existe pas. Évidemment, plus il y a de générations de différence entre les ancêtres et moi, moins cela compte dans mon génome, sans même parler de toutes les mutations spontanées qui ont pu se produire entre temps. Par contre, le fait que mes ancêtres aient certainement eu tendance à se marier avec les filles du village voisin plutôt qu’avec une fille du bout du monde (homogamie), ça joue. Et chez les rats, c’est pareil : on marie plutôt les bleus avec les bleus, ou avec les porteurs bleus, pour faire sortir des couleurs. Tout ça, c’est ce qu’on appelle un « écart à la panmixie », et ça fait que la plupart d’entre nous, et a fortiori la plupart de nos rats, sont sans doute un peu consanguins. Juste un peu, ou un peu plus. Dont acte.

Le taux de consanguinité

Mais revenons à nos moutons. Nous savons maintenant qu’un individu consanguin est un individu dont les deux parents étaient de la même famille. Mais c’est un peu court : on se doute bien que si ses parents sont frère et sœur, ce n’est pas tout-à-fait pareil que si ses parents ont en tout et pour tout un seul arrière-arrière-grand-parent en commun. Donc, nous aimerions pouvoir décrire la « quantité » de consanguinité d’un individu, lui donner un chiffre qui nous dise si elle est élevée ou pas. C’est ainsi qu’un des pères de la génétique moderne, Sewall Wright, a défini le « taux de consanguinité » (ou coefficient de consanguinité) que nous utilisons encore aujourd’hui, et qui est défini de cette manière :

Le taux de consanguinité d’un individu est égal à la probabilité que, pour un gène tiré au hasard, cet individu possède deux allèles strictement identiques, issus d’un même ancêtre.

Le taux de consanguinité est une probabilité. Une chance, une moyenne. Bon, okay, je vais pas vous mentir, on va faire un peu de maths. La bonne nouvelle, c’est que si vous savez déjà calculer une prévision de portée, ou dire que votre rat est « 1/4 porteur bleu », vous savez aussi calculer un taux de consanguinité. C’est exactement pareil. Il suffit d’avoir compris la génétique mendélienne de base, c’est-à-dire, comment les chromosomes et les gènes se transmettent de parent à enfant. Prenons un exemple, et vous allez voir que c’est en fait assez simple, il n’y a pas tellement de maths là-dedans : il suffit de savoir diviser par 2 !

Un exemple tout bête et quelques définitions de plus

Prenons un exemple très simple, le plus simple possible, celui d’une portée entre un père M1 et sa fille F2, qui donne naissance à un mâle, M3. Voici l’arbre généalogique qui les lie.

arbreperefille

On peut difficilement faire plus simple. Maintenant, quelles sont les chances que M3 ait reçu une paire de gènes identiques, l’un venant de son père M1, et l’autre venant de son grand-père (M1 aussi, donc) via sa mère F2 ?

Ici, il y a une petite subtilité par rapport aux prévisions de portées classiques : on distingue plus finement les allèles identiques, semblables ou différents. Lorsqu’on prévoit une portée, on s’intéresse à l’effet des gènes. On considère souvent qu’un gène donné possède deux allèles, un non muté qui ne fait rien, et un muté qui change l’aspect (la couleur, les poils, les oreilles…). Mais en réalité, il est possible que ces allèles ne soient pas rigoureusement identiques, juste très semblables et produisant le même effet. On distingue donc trois situations pour des paires de gènes :

  • L’individu possède deux allèles vraiment différents (un dominant et un récessif par exemple : par exemple, un allèle « mink » et un allèle « non-mink »), c’est un hétérozygote au sens classique, qu’on appelle également allozygote hétérozygote ;
  • L’individu possède deux allèles produisant le même effet, mais très légèrement différents au niveau de leurs nucléotides. Par exemple, un allèle mink, et un allèle muté récessif qui fait aussi du mink mais qui est très légèrement différent de l’autre. On parle d’allèles semblables, ou isoactifs (= qui produisent le même effet). Les anglais appellent ça « alike by state ». On dit que l’individu est allozygote homozygote ;
  • L’individu possède deux allèles très rigoureusement identiques. Pour être aussi identiques, une seule solution, ils proviennent d’un seul et même ancêtre. On parle d’allèles identiques par descendance (en anglais « identical by descent »). L’individu est dit autozygote homozygote.

Le taux de consanguinité est donc la probabilité qu’un individu soit autozygote homozygote pour un gène donné.

La même chose avec des petits dessins

Représentons de manière symbolique les gènes de M1. On s’intéresse à un seul gène. M1 possède deux allèles de ce gène, situés chacun sur un chromosome d’une même paire. Je représente ces deux allèles par des points de couleur, ici un vert foncé et un vert clair (on se souviendra que le vert est la couleur des gènes de M1). On suppose que M1 n’est pas consanguin, donc que ses deux copies du gène ne sont pas rigoureusement identiques (M1 est allozygote).

m1

M1 fabrique deux sortes de spermatozoïdes : une moitié récupère la copie « vert foncé », l’autre moitié la copie « vert clair ». Je représente les gamètes par des cercles (pour ne pas confondre avec les vrais rats qui ont, eux, deux allèles). Pour F1, c’est pareil avec encore deux autres allèles un peu différents, que je note en bleu foncé et bleu clair. Elle fabrique deux types d’ovules, des ovules transportant l’allèle bleu foncé, et des ovules transportant l’allèle bleu clair. Attention, ici, tous les allèles sont des allèles d’un seul et même gène. On ne regarde qu’un seul gène, un seul locus. Par exemple, vert foncé et bleu foncé sont deux variantes légèrement différentes du gène dominant agouti A, et vert clair et bleu clair sont deux variantes légèrement différentes du gène récessif muté « non-agouti » (noir) noté a. Pour M1 et F1 on a donc :

m1f1

Lorsqu’ils sont reproduits, M1 et F1 peuvent donc avoir quatre types d’enfants différents : le premier type est produit par la rencontre d’un spermatozoïde de type 1 et d’un ovule de type 1, le second par un spermatozoïde de type 1 et un ovule de type 2, le troisième par un spermatozoïde de type 2 et un ovule de type 1, le dernier par un spermatozoïde et un ovule de type 2. Voici les quatre enfants possibles de M1 et F1, toutes de potentielles F2, dessinées avec leurs possibles combinaisons pour le gène que nous regardons :

f2abcd

Chacune de ces quatre combinaisons a une chance sur 4 de se produire. Notez que c’est exactement le même raisonnement que vous faites lorsque vous calculez les prévisions d’une portée ! Nous ne connaissons pas exactement le génome de F2, mais nous connaissons les différents cas possibles, et leur probabilité. Pour rajouter un peu de piment, chaque version de F2 produit deux types d’ovules, avec une probabilité 1/2. Nous avons donc, a priori, 8 cas : 4 cas possibles pour F2, et 2 ovules possibles pour chacune de ces F2, soit 2 x 4 = 8 cas possibles en tout. Dessinons-les :

ovulesF2

Nous voilà avec 8 ovules : 2 contiennent du vert foncé ; 2 contiennent du vert clair ; 4 contiennent une autre couleur que du vert. Donc F2 a une chance sur 4 de transmettre le vert foncé à M3, une chance sur 4 de lui transmettre du vert clair, et une chance sur deux de ne lui transmettre ni du vert clair, ni du vert foncé. Pendant ce temps, M1 a continué à fabriquer des spermatozoïdes de deux types, et a toujours une chance sur 2 de transmettre soit un allèle vert clair, soit un allèle vert foncé à son fils M3. Supposons par exemple que M1, sous sa casquette de père de M3 (du côté gauche de l’arbre généalogique de M3), transmet un allèle vert foncé. Cet allèle peut rencontrer chacun des 8 ovules que F2 pourrait produire. Pour chaque enfant possible, je place l’allèle vert foncé à gauche et chacun des allèles fournis par une possible F2 à droite et j’obtiens 8 configurations possibles. Par exemple, M3d est issu d’un spermatozoïde de type 1 de M1, et d’un ovule de type 4, issu de F2b.

m3fonce

Sur ces huit cas, combien sont autozygotes homozygotes, c’est-à-dire contiennent deux allèles identiques par descendance ? Seulement deux, M3a et M3c, qui ont bien deux allèles vert foncé, tous les deux forcément issus de l’ancêtre commun M1. Maintenant, je ne dois pas oublier que M1 aurait également pu transmettre un allèle vert clair à son fils M3, via un spermatozoïde de type 2. Dans ce cas, les huit rejetons possibles sont :

m3clair

A nouveau, sur les huit possibilités, seules deux reçoivent deux copies identiques de l’allèle vert clair, M3m et M3o.

Donc, au total, nous avons 16 configurations (huit avec l’allèle vert foncé, huit avec l’allèle vert clair), parmi lesquelles 4 possèdent une paire d’allèles identiques. Toutes possibilités considérées, un rejeton M3 issu du croisement père x fille M1 x F2 a 4 chances sur 16, c’est-à-dire 1 chance sur 4, c’est-à-dire 25% de chances d’être autozygote homozygote. Son taux de consanguinité est donc bien de 25%, comme toutes les abaques de consanguinité vous le diront (père x fille : 25%, c’est comme ça). Simplement, ça ne sort plus du chapeau, mais du processus biologique sous-jacent.

Maintenant, souvenez vous qu’à la place du vert et du bleu, on peut remplacer par agouti et noir. M1 est agouti hétérozygote, il possède un allèle Agouti A dominant, et un allèle noir (non-agouti) a récessif. F2 est également agoutie hétérozygote, elle possède une autre légère variante de l’allèle Agouti A, et une autre légère variante de l’allèle noir a. Sauriez-vous prédire la couleur de base de la portée de M1 et F2 ? Bien sûr ! moitié agouti hétérozygote, 25% noir, 25% agouti homozygote, soit 75% agouti et 25% noir. Vous voyez, vous savez déjà faire. C’est à peine moins bête que ça (ou va juste essayer de se passer des pastilles de couleur et de l’énumération des cas, mais le principe est bien là).

Parce que les rats ont beaucoup de gènes (entre 25000 et 30000), et pour cette raison seulement, nous avons le droit de passer de la probabilité individuelle à une statistique sur l’ensemble des gènes. Autrement dit, on s’autorise à dire que :

Chaque gène a une chance sur 4 d’être présent sous forme autozygote chez M3.

est équivalent à dire que :

25% de tous les gènes de M3 sont présents sous forme autozygote.

Chose que nous ne devrions pas avoir le droit de faire sur une portée de 12 ratons : ce n’est pas parce que chaque raton a une chance sur 2 d’être dumbo que vous pouvez hardiment en déduire que vous aurez une portée 50% dumbo, je vous renvoie là-dessus à ce précédent article. Et c’est pourquoi on se permet de l’appeler « taux de consanguinité » (sous-entendu, il désigne une proportion de l’ensemble des gènes).

Une petite digression

Avant de conclure sur ce premier article, je tiens à profiter de mes pastilles pour expliquer quelque chose qui à mon avis est fondamentalement important à comprendre sur la consanguinité, et vraiment trop souvent mal compris.

Imaginons un instant que je n’aie pas fait de croisement père-fille, mais trouvé un mâle externe M2 à marier avec F2, et fait un outcrossing on ne peut plus classique. Mon arbre généalogique devient :

arbrenonconsang

M2 a une autre paire d’allèles, différents de ceux de F1 et M1, un allèle rouge foncé et un allèle rouge clair, et fabrique deux types de spermatozoïdes, certains qui transportent l’allèle rouge foncé, d’autres qui transportent l’allèle rouge clair.

m2rouge

Pour M1 et F1, on n’a rien changé : ils ont toujours, respectivement, des allèles vert foncé et vert clair pour l’un, bleu foncé et bleu clair pour l’autre, et fabriquent chacun deux types de gamètes, un foncé et un clair.

m1f1

Je reproduits M1 et F1 exactement comme avant, et j’obtiens exactement comme avant 4 types possibles de descendants, qui vont chacun fabriquer deux types de gamètes, soit 8 possibilités d’ovules pour F2.

ovulesF2

Attention, c’est maintenant que ça change. Je marie M2 avec F2. Chaque descendant possible reçoit un allèle de M2 (soit du rouge foncé, soit du rouge clair) et un allèle de l’ovule fabriqué par F2, qui a huit valeurs possibles. Nous avons donc 16 descendants possibles :

m3nonconsang

Nous vérifions immédiatement et facilement qu’aucun des descendants n’est homozygote, ce qui est bien cohérent avec le fait que nous n’avons utilisé aucune consanguinité, mais ce n’est pas ce que je veux vous faire remarquer ici. Concentrons-nous sur les points bleus, c’est-à-dire les gènes de F1 qui sont arrivés jusqu’à M3. Sur 16 possibilités, nous en avons 4 qui reçoivent un allèle bleu foncé issu de F1 (M3b, M3f, M3j et M3n) et 4 qui reçoivent un allèle bleu clair (M3d, M3h, M3l et M3p). Maintenant, remontons un peu sur la page pour nous souvenir des descendants du croisement consanguin M1 x F2 :

m3consang

Et c’est… pareil. 4 descendants avec un allèle bleu clair, quatre descendants avec un allèle bleu foncé. Du point de vue du génome de F1, des allèles qu’elle peut transmettre et en quelles proportions, que la portée finale soit consanguine ou pas n’a aucun effet, aucune importance. Les « fréquences alléliques » (combien de fois on retrouve un allèle dans la descendance) des allèles de F1 ne sont pas modifiées par le fait d’avoir fait une consanguinité paternelle. Cela veut dire par exemple dans le cas du père-fille, qu’il n’est pas « plus grave » de faire une portée père-fille M1 x F2 qui a une mère F1 médiocre, que de faire un simple outcrossing avec la fille de cette même mère médiocre. C’est le génome des ancêtres communs qui va être renforcé, on va augmenter la fréquence allélique des allèles des ancêtres communs. Pour les autres, les ancêtres non communs, tout est exactement pareil qu’en outcrossing. Donc avant de juger qu’une consanguinité est une bonne ou une mauvaise idée, ce sont les ancêtres communs qu’il faut scruter. Les autres ne devraient pas influer sur le choix de faire de la consanguinité ou non, une consanguinité n’aura aucun impact sur les allèles des autres ancêtres. Si vous jugez que votre F1 est une bonne rate, sans gros défaut ni qualités exceptionnelles, vous pouvez aussi bien faire un père-fille qu’un outcrossing avec la fille de F1 : ce qui compte, c’est que M1, lui, soit d’excellente qualité. Vous n’êtes pas en train de faire de la consanguinité sur les gènes de F1.

Se passer des pastilles

Avec cet exemple simple, nous avons pu décortiquer la transmission des allèles de parent à enfant, et calculer des probabilités par la méthode la plus basique et galérienne qui existe, le dénombrement. Quand on ne sait pas trop raisonner en probabilité, on peut toujours se ramener à cette méthode, compter tous les cas possibles, compter les cas qui nous intéressent, et faire la division… mais on se doute bien que quand les arbres vont devenir compliqués, ça va quand même être un peu laborieux. C’est précisément ce qui va nous conduire à la très célèbre « méthode des chemins », qui ne fait que passer à un niveau d’abstraction un peu supérieur, en omettant les pastilles et en représentant chaque « division de probabilité par deux » par une flèche dans le chemin. En faisant le lien entre le sens du calcul (un calcul de probabilité) et la formule mathématique correspondante, la méthode des chemins cessera d’être une recette magique pour devenir un outil dont on comprendra la signification.

Mais ça, ce sera pour un prochain épisode

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